Hücre Çekirdeği Düzeyinde Etki Gösteren Hormonlar 1 - Tiroid Hormonları Tiroid hormonları tiroid bezinde sentezlenir. Bunlar tiroksin (T4) triiyodotironin (T3) dür. T4 ve T3 hormonlarının öncülü tirozindir. Tiroid hormonu sentezinde ilk aşama iyodun biriktirilmesidir. Bu enerji gerektiren bir işlemdir ve iyot plazmadakine oranla 10.000 kez konsantre edilir. Daha sonraki basamakta iyot tiroglobulüne kovalent olarak bağlanır. İyot hidrojen peroksit olarak oksitlenerek pozitif yüklü bir iyodür iyonu oluşturulur ve bu da tiroglobulündeki spesifik tirozinlerle reaksiyona girerek monoiyodtirozinleri oluşturur. Bu reaksiyon tiroperoksidaz tarafından katalize edilir. Monoiyodotirozinler aynı şekilde ikinci bir reaksiyon daha geçirerek diiyodotirozinleri oluştururlar. Bunu iyodotirozinlerin tironinleri oluşturmak üzere birleşmeleri takip eder. İki diiyodotirozinden bir tiroksin, bir monoiyodotirozin ile bir diiyodotirozinin birleşmesinden ise triiyodotironin oluşur. İki monoiyodotirozin birleşmez, birleşirlerse de inaktif bir bileşik oluşur. Tiroid hormonlarının yaklaşık tümü kanda spesifik proteinlere (tiriod bağlayan globulin, tiroid bağlayan prealbumin ve albumin) bağlı olarak bulunur. Hormonlar bağlı olduklarında aktif değillerdir. Bağlayıcı proteinler hormonları yıkılmaktan koruyarak ve böbreklerden atılmalarını önleyerek plazmada kalma sürelerini uzatırlar. Tiroid hormonlar da steroid hormonlar gibi sadece serbest forma geçtiklerinde aktiftirler ve hipotalamo-hipofizer aks üzerine feed-back etki ile sabit bir konsantrasyonda tutulurlar. Troid hormonlar Tiiroid releasing hormon (TRH) sekrete eden hipotalamusdan verilen sinyallere karşı yapılır. TRH hipofiz ön lobundan thyrotropinin (TSH) kana serbest bırakılışını uyarır. Thyrotropin troid bezinin hücreleri üzerindeki spesifik reseptörlere bağlanır. Bu hücreleri troid hormon (sentezi) üretimi için uyarır. Takiben tiroksin ve triodotrionin seri enzimatik reaksiyonlarla sentez edilirler. Tiroid hormonları tüm memeli hücrelerinin yaşamlarını sürdürebilmeleri için gereklidir. Esas etkili olan T3’tür. T4 ise bir prohormondur ve hücrelerde T3’e çevrilir. Throid hormonlar serbest olarak hücre plazma membranını geçerler. Hücre çekirdeğinde spesifik protein reseptöre bağlanırlar. T3’ün holo reseptörle birleşmesinden transkripsiyonal düzeyde gen ekspresyonunu artırır (RNA olimeraz, ribozomal RNA ve tRNA’yı artırarak). Tiroid hormonları hayvanların çoğunda metabolik hızı artırır. Bunun sonucunda ısı üretimi artar. Troid hormon, gelişme sırasındaki farklılaşmayı regüle etmesi açısından önem taşır. Oksidatif reaksiyonların katalize edilmesi ile yakın ilişkisi vardır ve vücutta metabolizma hızını regüle eder. Troid hormonundaki artış oksijen yakılması, vücut ısısı, nabız, sistolik kan basıncı, hassasiyet, lipolizis ve kilo kaybındaki artış ile ilgilidir. Kandaki kolesterol düzeyi azalır. Tiroid bezinin hastalıkları sık görülen endokrin bozukluklardır. Tiroid hormonun fazlalığı tirotoksikoz veya hipertiroidizm, eksikliğinde ise hipotiroidizm ortaya çıkar. Her iki durumda da sorun tiroiddedir. Hipertiroidli hastalarda iştaha rağmen kilo kaybı, sıcağa tahammülsüzlük, titreme ve sinirlilik gibi artmış metabolizma bulguları olur. Tiroid hormonlarının plazma düzeyleri yükselmiştir. TSH düzeyleri, T4 ve T3 ün hipofizi baskılaması sonucu düşüktür. Hipotiroidizm genellikle otoimmun bir hastalık sonucu ortaya çıkmaktadır. Hücresel immun sistem tirodin follikül hücrelerini tahrip eder. Hastalığın erken devrelerinde tiroid hormonundaki azalmaya bağlı olarak TSH düzeyleri yükselir. Yüksek TSH tiroid bezini uyararak normale yakın bir hormon düzeyini sağlar. Ancak daha ileri aşamalarda tirid bezi tamamen durur. Metabolik hız azalır. Vucut soğuktur. İştahsız oldukları halde kilo alırlar ve metabolik hızdaki yavaşlama, ilaç metabolizmasını da azalttığı için ilaç yan etkileri ortaya çıkar. 2 – Steroid Hormonlar Bu grupta mineralokortikoidler, glukokortikoidler ve gonadal steroidler vardır. Mineralokortikoidler başlıca potasyum ve sodyum metabolizmasını etkiler. Glukokortikoidler glikoz ve diğer yakıtların metabolizması üzerine çok sayıda önemli etkileri vardır. Gonadal steroidlerden androjen ve östrojenler sırasıyla erkeklerde ve kadınlarda cinsel gelişimi sağlarlar. Progestinlerin ise progestasyonel etkisi vardır. Steroid Hormonların Sentezi Bütün steroidlerin öncülü olan kolesterol dolaşımdaki lipoproteinlerden sentezlenebileceği gibi endojen olarak asetatdan da sentezlenebilir. Tüm steroidlerin sentezi için ön madde asetattır. Kolesterol başta karaciğer olmak üzere adrenal korteks, deri, testisler, ince barsaklar ve ovaryum-plasenta gibi diğer dokularda sentezlenebilmektedir. Asetattan başlayarak sentezlenen kolesterol için gerekli bütün enzimler stoplazmanın suda çözünen proteinleri arasında yer alırlar ve bunların mikrozomlarla ilişkileri vardır. Hayvansal gıdalarla alınan kolesterol organizmanın diğer bir kaynağıdır.İnsan ve sıcakkanlı hayvanların vücutlarındaki kolesterolün en büyük kısmı endogendir. Vücutta günde yapılan ortalama miktar 1 g kadardır. Kolesterol biyosentezinde, kolesterol molekülü izopenteril pirofosfat ve onun izomeri olan dimetil allil pirofosfat monomerleri ile ilgili bir dizi (prenil) dehidroizopren transfer reaksiyonlarında polimerize olan 6 izopren ünitesinden sentez edilir. Asetil CoA ile asetoasetil CoA claisen kondenzasyonu ile 3-hidroksi 3 metil glutaril CoA meydana getirir. Bir redüktaz da bu tiyoesteri indirgeyerek 3 mevalonat’ı oluşturur. Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3 fosfo 5 pirofosfo mevalonatı oluşturur. 5.karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılacaktar. Üç fosfat ve bir CO2 ayrılarak izopenteril pirofosfat oluşur. Bir izomeraz bunu dimetillallil pirofosfata izomerize eder. Bundan sonra prenil transferi olacaktır. Bu transfer için şart izopenterilpirofosfat ile dimetilallil pirofosfatın dengeli karışımda bulunması gerekliliğidir. Prenil transfer reaksiyonlarında ancak böyle bir karışım substrat olabilir. Prenil transferaz enzimi izopenteril pirofosfatın 4 dimetilallil pirofosfatın bir numaralı karbonlarının kondenzasyonunu sağlayarak geranilpirofosfat oluşturur. Bir diğer prenil molekülü zincire katılarak C-C bağını uzatır ve farnesil pirofosfat meydana getirir. 2 molekül farnesil pirofosfat squalen pirofosfatın etkisi ile squalene dönüşür. Squalen’de 25 ara reaksiyon üzerinden lanosterole çevrilir. Lanosterolden üç metil grubunun ayrılması zimosterolü, bunda çift bağın yer değiştirmesi desmosterolü, desmosterolde de bir çift bağın doymuş hale gelmesi kolesterolü verir. Kolesterolü oluşturan karbon iskeleti izopren molekülleri ile yakından ilgilidir. 2 metil bütadien yapısındaki izopren molekülün yapısı şöyledir; İzopren molekülünde bulunan iki çift bağ konjugedir. Yani iki çift bağ arasında yalnız bir tek bağ bulunur. Böyle konjuge çift bağ taşıyan maddeler büyük reaksiyon yeteneğin esahiptirler ve başka maddelerle kolayca birleşebilirler. Aynı reaksiyon yeteneğine bağlı olarak izopren molekülleri kendi aralırnad da birleşebilirler (polimerizasyon). Polimerizasyondan önce izopren moleküllerinin dehidre olmaları gerekir. Kolesterol sentezinin başlıca enzimleri ve ürünleri; Tiyolaz (Asetoasetil CoA), HMG-CoA sentetaz (HMG CoA), HMG CoA redüktaz (Mevalonat), 3 kinazlar ki, 5 mevalonat kinaz, fosfomvalonatkinaz, difosfemevalonat dekarboksilaz (izopentenil pirofosfat), izopentenil pirofosfat izomeraz (dimetillallil pirofosfat), geranil pirofosfat senteaz (geranil pirofosfat), farnesil pirofosfat sentetaz (farnesil pirofosfat), squalen sentetaz (squalen) squalen siklaz ve hidroksilaz (lanosterol)’dür. Pregnenolon memelilerde bütün steroid hormonların öncülüdür. Kolesterolden yan zincirin kırılması ve oksidasyonu sonucu pregnenolon oluşur. Pregnenolondan da diğer steroidler üretilir. Steroid hormonların biyosentezinde kolesterolün pregnenolona dönüşmesi hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur. Kolesterolün steroid hormonlara dönüşebilmesi için mitekondri ve endoplazmik retikulumda bir dizi enzimatik modifikasyondan geçmesi gerekir. Bu enzimlerin çoğu sitokrom P450 oksidazlar grubundandır. sitokrom P450 denildiğinde yapılarında tek bir hem molekülü bulunan ve bu hem molekülü indirgendiğinde 450 nm de absorbans veren yaklaşık 200 oksidatif enzim anlaşılır. Steroid hormon sentezi için en az 6 ayrı P450 enzimi gerekmektedir. Pregnenolon sentezinde, önce kolesterolün yan zincirinden 6 karbon ünitesi uzaklaştırılır. Bunun için önce 20 ve 22.karbonlar hidroksile olur ve 20 alfa, 22 dihidroksikolesterol oluşur. Sonra yan zincir 20 ve 22.karbonlar arasından kırılır. Zincirin kırılması reaksiyonunu desmolaz enzimi katalize eder. Bu reaksiyonların hepsi de NADPH+H+ ve 02’e ihtiyaç gösterirler ve kullanırlar. Sonra 20 numaralı karbon atomu keto grubu haline geçer ve pregnenolon oluşur. Pregnenolon adrenal veya gonadal dokularda progesterona ya da 17a-hidroksipregnenolona dönüştürülür. Progesterona dönüşüm D4 yolu ve 17a-hidroksipregnenolona dönüşüm D5 yolu olarak adlandırılır. D4 yolunda 5. Ve 6. Karbonlar arasındaki çift bağın D4 pozisyonunda izomerizasyonu gerekir. Bu reaksiyon endoplazmik retikulumda yerleşmiş olan 3b-hidroksisteroid dehidrogenaz ve D5-oksisteroid izomerazın ortak etkileri ile gerçekleşir. D4 yolu ile progesteron oluşumu adrenal korteksin zona gloemrulosa tabakasında aldosteron sentezi ve yumurtalıklarda östradiol sentezi için tercih edilen yoldur. D5 yolu ile 17a-hidroksipregnenolon oluşumu ise adrenal korteksin zona fasciculata tabakasında kortizol sentezi için ve testislerde testosteron sentezi için tercih edilen yoldur. 17a-hidroksipregnenolon sentezinde 17a-hidroksilaz rol alır. 3b-hidroksisteroid dehidrogenaz ve 17a-hidroksilazın kongenital eksikliklerinde yeterince steroid hormon sentezlenemez, anormal cinsiyet gelişimi ve adrenal yetmezlik ortaya çıkar. Steroidlerin isimlendirilmelerine kısaca gözatmak yerinde olacaktır. Bu maddelerin en çok kullanılan isimleri yanında, steroid çekirdekteki substitüentlerin tabiatı, pozisyonları veya uzaydaki durumları hakkında bilgi veren adları da bulunmaktadır. Doymamış steroidler, bileşiğin esas isminin sonuna –ene takısı alırlar. Halbuki tamamen doymuş hidrokarbon –ane ile gösterilir. Bir çift bağ değişimi –ane, -ene, iki çift bağ –diene, üç çift bağ –triene olur. Çift bağın pozisyonu karbon atomlarıın üzerine yazılan numaralarıyla ve D işareti ile gösterilir. Bazı yazarlar bu işareti kullanmazlar ve sadece numaraları yazarlar. Mesela D5-androstene yerine 5-androstene gibi. Alkol veya hidroksil grubu varsa –ol, keton grubu varsa –one eklenir. Grupların bağlı olduğu karbon atomlarının numaraları öne getirilir. Örnek verilmek istenirse; testesteron’un kimyasal olarak adı, D4-androstene-17-Beta-ol-3-one’dir. Kortizol, adrenal korteksin önemli bir steroidi olup kimyasal olarak, D4-pregnene,11-beta, 17-alfa, 21 triol-3, 20 dione’dir. Eğer molekül hem hidroksil, hemde keto grup ihtiva ederse bu durumda hidroksil grup keton gruptan önce gösterilir. Steroid Hormonların Metabolizmaları Kandaki normal fizyolojik düzeyleri 10-10 ile 10-8 M arasında bulunan bu hormonlar iyi karakterize edilmiş plazmadaki proteinlerle taşınmaktadırlar. Plazma albuminleri spesifik olmayan bir şekilde ve sınırsız oranda steroid hormonları bağlar ve taşır. Ancak bunun sadece mineralokortikoidler (aldosteron) için önemi vardır. Diğer hormonlar affinitesi ve seçiciliği yüksek proteinlere (globulinlere) bağlanarak taşınırlar. Bu proteinler hormonları vaktinden önce inaktivasyona karşı korudukları gibi hormonların aşırı ve dengesiz bir şekilde salınmalarını da önlerler. 1. Hücreye Alınış: Steroidler lipofilik olduklarından kolaylıkla plazma zarlarının lipid tabakasından geçebilirler ve böylece bütün hücrelere girebilirler. Bazı insan tümörlerinde (hiperplastik prostat papillomları ve hipofiz adenomları gibi) steroidler için kolaylaştırılmış veya aktif transport mekanizmalarının bulunduğu gösterilmiştir. Fakat bu mekanizmaların normal hücreler için olan önemleri bilinmemektedir. Steroidler hücre içerisinde stoplazmik hidrofob proteinlere bağlanırlar. Bu nedenle steroid hormon etkinliğinin spesifikliği hedef doku hücrelerinin stoplazmalarındaki özgül reseptör protein aracılığı ile sağlanır. Eğer bir hücrede özgül reseptör protein yoksa hormon dengesi hücre dışı yöndedir. Plazmada onu bağlayıp taşıyan alfa ve beta globulinlere bağlı olarak kalır. Halbuki hedef hücrelerde spesifik reseptörler olduğundan denge içe dönük olur ve hormonlar kolayca hücreye girerler. 2. Metabolizma: İki önemli madde hariç steroid ve türevleri hedef hücrelerde biyolojik cevaplarını oluşturmak üzere metaboliz edilmezler. Ancak androgenlerin etkili olabilmeleri için çeşitli hedef hücrelerde seçici şekilde testosteronunu belirli metabolitlerine çevrilmeleri gerekir. Bu metabolitler arasında 5 dihidroksitestosteron oluşumu erkek yardımcı sex organlarının muhafazası için çok önemlidir. Diğer istisnayı da kolekalsiferol göstermektedir. Bunun kemik ve mineral metabolizması üzerindeki maksimum etkilerini gösterebilmesi için en az iki kez hidroksillenmesi gerekmektedir. Sonuçta 1,25 dihidroksikolekalsiferol oluşur. 3. Reseptör komplekslerinin aktivasyonu ve çekirdeğe girmeleri Çoğu araştırıcılarca kabul edildiğine göre stoplazmik reseptörler çekirdeğe girmeden önce bir aktivasyona uğramaktadırlar. Böylece steroid-reseptör kompleksinin çekirdeğin akseptör yerlerine bağlanmaları kolaylaşır. Ancak yapılan çalışmalar reseptör aktivasyonunu ortaya çıkaramadığı gibi östrogen reseptörleri dışında fizikokimyasal şekilleri de bir değişikliği ortaya koyamamıştır. Bütün hedef hücrelerde hormonlar 0 santigrat derecede bile stoplazmada spesifik bir halde bağlı olarak bulunurlar ve çekirdeğe ancak 20 santigrat derecenin üzerindeki sıcaklıklarda taşınabilirler. Bütün bunlara rağmen kabul edildiğine göre steroid reseptör kompleksi nükleusa diffüze olur veya taşınır. Bu taşınma sırasında reseptör protein daha düşük ağırlıklı bir proteine dönüşür veya steroid hormon ikinci ve daha küçük molekül yapısında bir proteine iletilir. Sedimentasyon katsayısı azalmış bulunan kompleks çekirdeğe girer ve kromatine oldukça sıkı bir şekilde bağlanırlar. Bu bağlanma büyük bir olasılıkla kromatinin asit özellikteki proteinleri ile olmaktadır. Reseptör protein stoplazmaya geri dönebilmektedir. Bu nedenle östradiol gibi işaretlenmiş steroid bir hormon damardan verildiğinde bunun hedef hücre çekirdeklerinde toplandığı görülmektedir. 4. Akseptör Yerleri: Akseptör yerlerinin şekli ve tabiatı halen tartışılmaktadır. Hem DNA’nın hemde Histon olmayan proteinlerin akseptör olabileceklerine dair deliller vardır. Steroidlerin çekirdekçikte yoğunlaştıkları gösterilememiştir. Böylece akseptör yerleri ya nükleoplazma veya çekirdek zarı yada her ikisidir. Kromatinin boncuklu şekli ile hormon etkileri arasında bir ilişki de bulunamamıştır. Çekirdekte hormon buradaki özgül genleri, anlatımlarını özgül haberci RNA’lar oluşturmak yoluyla kayıtlanması (transkripsiyonu) için uyarırlar. Bu protein biyosenteinin kayıtlama aşamasını uyarıyorlar demektir. Haberci RNA’lar stoplazmaya geçerek ribozomlarda yeni proteinlerin sentezi demek olan çevirim işlemini başlatırlar. Steroid hormonların etkilerini DNA’nın özgül mRNA türleri şeklinde yazılmasını uyararak etki gösterdikleri kavramı üç türlü kanıt ile desteklenmektedir: 1. Bu tür hormonlar kromatindeki histon olmayan proteinlere daha çok bağlanmaktadılar. Bu proteinlerin özgül genlerin yazılmasını ayarladığı sanılmaktadır. 2. mRNA sentezinde, saflaştırılmış kromatin etkinliğinin steroid hormonlar tarafından uyarılmasıdır. Sentezlenen mRNA’nın özgül bir protein sentezine neden olduğu birkaç durumda gösterilmiştir. 3. Hedef organların yanıt verme yeteneklerinin aktinomisin D tarafından engellenmesidir. Bu yanıt verebilmek için mRNA sentezine gerek olduğunu göstermektedir. Biyokimyasal deneylerde engelleyicilerin kullanılması tamamen doyurucu bir yaklaşım olarak kabul edilmese de bu tür deneyler destekleyici katkılar sağlamaktadır. Steroid Sekresyonunun Düzenlenişi Böbrek üstü bezi ve diğer seks steroidlerinin sentezi ve salgılanışı hipofizden çıkan adrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından kontrol olunur. ACTH’nun sekresyonu da hipotalamustan salıverilen kortikotropin salıverici faktör (kortikotropin releasing factor-CRF) tarafından düzenlenir. Bu bezin uyarılmasından sonra adrenler içerisinde bulunan kolesterol konsantrasyonunda hızlı bir düşüş görülür. Bu durum ACTH etkisiyle kolesterolün pregnenolona dönüştüğünün delilidir. ACTH’nin etki mekanizmasının reaksiyon hızını etkileyen substrat veya kofaktörlerin hücre içerisine girmelerini hızlandırmaları ile olduğu sanılmaktadır. ACTH aynı zamanda adrenokortikal fosforilaz enzimini de aktive etmektedir. Hayvanlara ACTH verildiği zaman adrenal kolesterol miktarındaki azalışa paralel olarak askorbik asit düzeyi de alçalmaktadır. Ancak aynı zamanda adrenal damarlarda askorbik asit düzeylerinde artış görülmektedir. Vitamin C’nin adrenal steroidler üzerindeki etkisi tartışılmaktadır. Bazıları askorbik asidin steroid hidroksilasyonlarını inhibe ettiğini ve askorbik asidin azalmasının bu inhibisyonu ortadan kaldırdığını öne sürmektedirler. Bir diğer düşünceye göre ise askorbik asit steroidlerin hidroksilasyonunu stimüle etmektedir. Bunu NADPH’lı bir oksidazı aktive ederek yaptığı ileri sürülmektedir. ACTH’nin etki mekanizmasının büyük olasılıkla kolesterol yan zincirinin degradasyonu sırasında olduğu bilinmektedir. ACTH tarafından steroid sentezinin uyarılması ve serbest bırakılması cAMP ile ilgili olarak düşünülmektedir.cAMP’nin kendisi direkt olarak ACTH’nin etkisini stimüle edebilmektedir. Steroid sentezi ekseriyetle Ca++ bağlı olarak adrenal mitekondrial membranda meydana gelen yapısal değişikliğe de bağlanmaktadır. ACTH’nin salgılanışı, kandaki steroidler tarafından feed-back mekanizma ile kontrol edilmektedir. Bu steroidlerden en önemlisi kortizoldür. Glikokortikoidler spesifik olarak hipofiz bezinde ACTH ve mRNA sentezini artırırlar. Yine pregnenolon steroidogenezisin bir feed-back inhibitörüdür. Diğer kortikosteroidlerden farklı olarak adrenaller tarafından aldosteronun üretimi ACTH tarafından etkilenmez. Aldosteron üretimi beta adrenerjik uyarı ile de artmaktadır. Beta adrenerjik uyarı ile ilgili olarak böbrekler ve dolayısı ile rennin-anjiyotensin sistem aldosteronun sekresyonunda önemli bir kontrolördür. Aldosteron üretiminin beta adrenerjik stimülüsler tarafından artırılması aldosteron salıverilişinin cAMP tarafından artırıldığına dair fikri desteklemektedir. 2.1 Adrenal Korteks Hormonları Adrenal bezin dış kısmı adrenal korteksdir. Hayat için gereklidir. Embriyolojik orjini, adrenal medulludan oldukça farklıdır. Adrenal korteks zona reticularis, zona fasciculata ve zona glomerulosa olmak üzere üç bölümden oluşur. Adrenal korteksin steroid hormonları 3 sınıfa ayrılır.
1. Glukokokortikoidler: Öncelikle protein, karbonhidrat, lipid metabolizmasını etkilerler ve zona fasciculata’dan sentezlenirler. 2. Mineralokortikoidler: Elektrolitlerin transportunu ve dokularda suyun dağılımını etkilerler. Zona glomerulosada sentez edilirler. 3. Adrojen ve östrojenler: Spesifik hedef organlarında sekunder seks karakterlerini etkilerler, zona fasciculatada sentez edilirler. 2.1.1 Glukokortikoidler En önemlisi kortizoldür. Kortizol sentezi için pregnenolonda önce 17a-hidroksilasyon (D5 yolu) ve daha sonra çift bağın D4’e izomerizasyonu gerekir. Kortizol endoplazmik retikulumda 21 hidroksilaz ve mitekondride 11b-hidroksilazın etkileri ile 17a-hidroksiprogesterondan sentezlenir. Kortisol plazmada protein bağlı olarak ve serbest halde bulunur. Plazma bağlı protein alfa globilindir, buna transkortin veya kortikosteroid bağlı globulin (CBG) denir. CBG karaciğerde üretilir ve sentezi troid bağlı globilin (TBG) gibi östrojenler tarafından artırılır. Gebelik döneminde veya diğer yüksek östrojen şartlarında, CBG düzeyi artar ve dolayısıyla plazma total cortizol düzeyi artar. CBG ve total plazma kortizol düzeyi bazı karaciğer hastalıklarında azlır, yine, idrarla fazla protein kayıplarında (nefrotik sendrom) da azalır. Glukokortikoidler insuline antagonisttir. Glukokortikoidler dolaşımdaki glukozu artırırlar. Kan damarlarında ve gastrointestinal sistemde düz kas tonusunun korunması için de gereklidir. Kortizol geneel olarak katabolik bir hormondur. Yani hücrelerde protein yıkımını hızlandırır. Travma ve enfeksiyon gibi stres durumları ile başaçıkabilmek için yakıt moleküllerini harekete geçirir. Hiperkortizolizm genel olarak bağışıklık sisteminin baskılanmasını gerektiren otoimmun veya inflamatuar hastalıklar nedeniyle glukokortikoidlerin farmakolojik dozlarına bağlı olarak ortaya çıkar. ACTH salgılayan bir hipfiz tümörüne bağlı olarak ortaya çıkan Cushing sendromu da hiperkortizolizme neden olur. Kortizol fazlalığı olan hastalarda şişmanlık, karın, göğüs ve yüzde yağ birikimi gözlenir. Glukokortikoid fazlası diabetes mellitusa, ekimozlara, yara iyileşmesinin gecikmesine, immun yetmezliğe neden olur. Glukokortikoid yetmezliğine Adisson hastalığı denir. Genellikle adrenal bezlerin otoimmun harabiyeti sonucu oluşur. Bu hastalarda yetersiz glukoneogenezis sonucu hipoglisemi, damar tonusunun azalması sonucu hipotansiyon, hafif ateş ve yüksek ACTH konsantrasyonlarına bağlı olarak hiperpigmentasyon görülür. Glukokortikoidler veteriner hekimlikte ketozis, gebelik toksemisi gibi metabolik hastalıklar ile artritisler, üreme, göz ve deri hastalıklarında ve bazı sinirsel hastalıkların sağıtımında kullanılırlar. 2.1.2 Mineralokortikoidler Mineral dengesinin korunabilmesi için adrenal mineralokortikoidlere ihtiyaç vardır. En güçlü mineralokortikoid olan aldosteron böbreklerden sodyum tutulmasına ve potasyumun atılmasına neden olur. Kortizolün tersine aldosteron, adrenal korteksin zona glomerulosa tabakasında D4 yolu ile progesterondan sentezlenir. Aldosteronün plazmada bağladığı spesifik bir taşıyıcı protein yoktur. Fakat çok zayıf bir formda albumine bağlanır. Aldosteron salgılanmasında etkili olan faktörler, ekstrasellüler sıvının potasyum iyonu yoğunluğu, renin-angiotensin sistemi, vücudun sodyum miktarı ve ACTH’dur. Aldosteron oluşumunda özellikle dolaşımdaki sodyum eksikliği ve potasyum fazlalığı ile hücre dışı sıvı hacmindeki azalış etkilidir. Dışarıdan verilen ACTH aldosteron yapımını geçici olarak uyarsa da bu hormonu esas kontrol eden mekanizma bu değildir. Esas uyarılar, damar içindeki hacim ve tuz durumuna cevap olarak böbreğin jukstaglomerüler (JG) hücrelerinden gelir. JG hücreleri glomerül yakınında, afferent böbrek arteriolünün özel kısımlarına yerleşmişlerdir. Bu hücreler kendilerine bitişik bir böbrek tubulünde yerleşmiş olan ve tubuldeki tuz ve sıvı bileşimine duyarlı olan makula densa hücreleri ile beraber çalışırlar. Tuz eksikliği, kan hacmi veya basıncında düşme sonucu JG hücrelerinden bir glikoprotein enzim olan renin salglanır. Renin, anjiotensinojeni anjiotensin I e çevirir. Anjotensin I daha sonra anjiotensin converting enzyme (anjiotensin dönüştürücü enzim) ile anjiotensin II’ye çevrilir. Anjiotensin II de bir aminopepdidaz ile anjiotensin III’e dönüştürülür. Her ikisi de adreanl korteksin zona glomerulosa hücrelerindeki spesifik reseptörlere bağlanırlar ve aldosteron salgısını artırırlar. Yüksek potasyum düzeyleri de aldosteron salgısını artırır. Aldosteron distal renal tubililerde potasyum-hidrojen iyonu ile değiştirelerek sodyumun glomeruler filtrattan geri emilimini artırır. Sodyumun barsaklardan emilimini de büyük ölçüde artırmaktadır. Na+ ve Cl-‘nin ter, tükürük, mide barsak kanalı salgıları ile kaybını azaltır. Yukarıdaki etkilerine paralel olarak ekstrasellüler sıvı hacmini artırarak kan basıncını yükseltir. İdrar miktarı artar. Hiperaldosteronizm, adrenal bezin hiperplazisi veya tümörü nedeniyle oluşur. Bu durumda hipertansiyon, hipokalemi ve düşük plazma renin düzeyleri gözlenir. Aldosteron sentezindeki artış, sodyum tutulması ve damar hacmindeki artış renin salgılanmasının baskılanmasına neden olmaktadır. Bu durumda ciddi bir ödem ve hipernatremi oluşmaz. Çünkü diğer hormonal sinyaller böbreğin aldosteron etkisinden kaçabilmesine olanak verir. Bu grup hormonların veteriner sağıtımdaki uygulama alanı hemen hemen köpeklerin kronik interstitiel nefritislerinin sağıtımı ile sınırlıdır. Glukokortikoidlerin aksine tek başına mineralokortikoid yetmezliği tedavi edilmese bile ölümcül değildir. Bunun sebebi vazopressin, katekolaminler ve atrial natriüretik pepdit gibi hormonların kan basıncını ve elektrolit metabolzimasını düzenleyici etkileridir. 2.1.3 Adrenal Androjenler Adrenal androjenler primer olarak zona fasciculata’da pregnenolon veya progesteronun 17. Karbonundaki yan zincirinin koparılmasıyla sentezlenirler. ... 2.2 Gonadal Steroidler 2.2.1 Östrojenler ve Progestinler Yumurtalık folliküllerinde üç major hücre tipi vardır. Follikül çevresindeki interstisyel hücrelerden köken alan theca interna hücreleri, yumurta hücresini saran granulosa hücreleri ve yumurta hücresinin kendisi. Yumurtalıklardaki theca interna hücrelerinde pregnenolon önce D4 yolu ile progesterona, daha sonra da androstenedion’a çevrilir. Oluşan androstenedion yumurtalıklardaki granulosa hücrelerinde önce testosterona (17a-hidroksisteroid dehidrogenaz ile) ve daha sonra major östrojen olan östradiole (Östradiol 17b) dönüştürülür. Östrojen sentezindeki anahtar enzim bir 19-hidroksilaz-aromataz kompleksidir. 19. Karbonun uzaklaştırılması ve A halkasının aromatizasyonu ile 18 karbonlu steroidin yapımı katalizlenir. Etkili diğer östrojenler ise östron ve östriol’dür. Yumurtalıklar tarafından gonadal steroidlerin üretilmesi, hormon yapımı ile yumurta hücrelerinin olgunlaşması ve ovulasyon ile döngüsel bir şekilde senkronize olmaları son derece ilginç olaylardır. Östrojenin en önemli görevi menstrual siklusun normal şeklilde devamını sağlamak ve dişi üreme organlarını gebeliğe hazırlamaktır. Ovaryum folliküllerinden östrogenlerin salgılanması ovaryum ve ön hipofiz arasındaki feed-back mekanizma ile düzenlenmektedir. Buna göre ön hipofizden salgılanan FSH ve LH’ın ovaryumları uyarmasıyla östrogenler salgılanır. Söz konusu uyarıda FSH’nın etkinliği birinci derecede ve LH’inkine ikinci derecede kalır. Östrogenlerin kan yoğunluğu arttığında dolaylı olarak ön hipofizden FSH salgılanması inhibe edilir. Östrogenlerce FSH salgısının inhibüsyonu mekanizması erkek hayvanlarda androgenlerin FSH salgısını inhibe ettiği şekilde ve ondan daha güçlü olarak hipotalamustan GnRF salgısının ve ona bağlı olarak FSH ve LH salgılarının azalması ovaryumlardan östrogenlerin salgılanmasının azalmasına yol açar. Östrogenlerin kan yoğunluğu azaldığında yukarıda özetlenen mekanizma tersine çalışmak suretiyle salgılanmaları artar. Böylece kan östrogen yoğunluğu gizyolojik düzeylerde tutabilmesi için feed-back kontrol mekanizması sayesinde FSH ve östrogen yoğunlukları arasında bir denge sağlanır. Kana geçen östrogenlerin büyük kısmı plazmada sex hormonu bağlayan globulin (SHBG) adı verilen bir özel proteine bağlanırlar. Bu proteinin karaciğerdeki sentezi östrogenlerin etkisi ile ihtiyaca göre ayarlanmaktadır. Östrogenler dişilerde cinsiyet organlarının ve ikincil cinsiyet karakterlerinin gelişmesi, gelişmenin ve fizyolojik etkinliklerinin sürdürülmesi için gereklidirler. Östrogenler dişi karakterlerinin meydana gelmesinde birinci derecede sorumludurlar. Özellikle progesteron olmak üzere diğer steroidlerle birlikte etkileyerek östrus (kızgınlık) olarak nitelenen davranış ve fiziksel değişiklikleri oluştururlar. Östrogenlerin dişi memelilerde oluşturduğu ikincil sex karakterleri vücut şeklinin kılların ve sesin değişmesi, memelerin gelişmesi, tüylenme vb işlevleri kapsar. Meme bezlerinin büyümesi duktusların, stromanın gelişmesindeki artış ve yağ depolanması sonucunda meydana gelir. Meme bezleri üzerindeki etkide progesteron, glukokortikoidler ve insülinle birlikte hareket eder. Östrogenler tüm çiftlik hayvanlarında vücudun erken gelişen kısımlarının gelişmesini uzatmak suretiyle büyümeyi uyarıcı bir etki gösterirler ve dokuların besinlerden daha iyi yararlanmalarını sağlayarak kemiklerin ve kasların gelişmesini artırırlar. Bu grup hormonların etkisiyle azot alıkonulmasında artış olmaz. Hormon kullanılmasına bağlı olarak özellikle kasaplık hayvanların karkas ağırlıklarında meydana gelen artış, yağdan çok vücut proteinlerinin ve kemiklerin ağırlık artışından ileri gelir. Gerçekten de östrogenler hücrelerde protein sentezini artırırlar. Üreme organlarının bu hormonlar tarafından büyütülmesinde hücrelerde sayısal artışın yanında protein sentezindeki artışa bağlı olarak hücre büyüklüğündeki artmanın da katkısı vardır. Genç horozlara uygulanan östrogenler vücutta daha çok yağın depolanmasına olanak sağlar. Östrogenlerin proteinler üzerindeki anabolik etkileri sığırlar başta olmak üzere kanatlılar ve tüm kasaplık hayvanların semirtilmesi yönünden önem taşımakta olup bunun için özellikle dietilstilbestrol (DES) gibi nonsteroid sentetik östrogenler sığır, koyun ve domuzlarda, yemlerle birlikte verilerek veya deri altına implante edilerek kullanılabilmektedir. DES’in neden olduğu besin kirlenmesi birçok ülkede özel bir sorun yaratmaktadır. Kanserojenik etkili bulunması, sorunun önemini daha da artırmıştır. Öte yandan cinsiyet farkı gözetmeksizin insanlarda östrogenik etki gösterildiği ve dolayısı ile besinleri ile birlikte östrogenik hormon kalıntısı alan insanların östrogenik etki riski ile karşı karşıya olmalarıda konunun önemli diğer bir yönüdür. Ovülasyondan sonra granulosa hücreleri corpus luteum yapısı içerisinde başta progesteron olmak üzere progestinleri sentezlerler. Androgenler ve östrogenler dışında kalan ve çoğunluğu korpus luteumdan salgılanan veya bu organdan izole edilen gonadal steroidler genellikle progestinler adı altında toplanırlar. Memeli vücudunda sentezlenen başlıca projestin hormonu progesterondur. Bunun büyük bir çoğunluğu ovaryumlardan, korpus luteumun lüteal hücreleri tarafından salınmaktadır. Çeşitli dokularda hazırlanan progesteronun bir kısmı salgılanır, diğer kısmı ise hücrelerde diğer steroid bileşiklere çevrilmektedir. Progesteron uterus mukozasının kalınlığını ve bezlerinin kompleksitesini artırır. Böylece endometruyum implantasyona hazırlanır. Uterus kasılmalarının frekansı azalır. Böylece implante olmuş durumdaki fötüsun dışarı atılması önlenmiş olur. Myometruyum hücrelerini oksitosine karşı duyarsızlaştırır. Fallop borularını kaplayan mukozada da progesteron etkisi ile sekretuar değişiklikler meydana gelir. Bu değişiklikler döllenen ve bölünmekte olan ovum için çok önemlidir. Zira ovumun buradan geçerek uterusa ulaşması sırasında beslenmesi bu şekilde sağlanmaktadır. Progesteron memelerde lobulus ve alveolusların gelişmesini sağlar. Alveol hücreleri progesteron etkisi ile çoğalır, büyür ve sekretuar nitelik kazanır. Dana sonra da prolaktin etkisi ile süt salgılamaya başlar. Büyük miktarda progesteron distal tubuluslardan su sodyum ve klorür rezorpsiyonunu artırır. Bu etkisini aldosteron reseptörleri ile birleşme yetenekleri sayesinde gösterir. Progesteron katabolik etkilidir. Yani annenin yedek protein depolarını harekete geçirerek bunları gebelikte gerekli olan yapım işleri için uterusun büyümesi, süt bezlerinin büyümesi, gelişmesi ve özellikle uterus içerisindeki plasentanın gelişmesi ile yavrunun beslenip büyümesi için kullanır. Gebelikte progesteron etkisi ile iştah artar ve fiziksel etkinlik azalır. Progesteron psisik etkileri çerçevesinde olmak üzere dişi hayvanlarda yavru yapma örneğinde olduğu gibi annelik davranışlarının gelişmesini kolaylaştırır. Yüksek dozda verilen progesteron ve tüm progestirler hipotalamustan gonadotropin salıverici faktör salgılanmasını inhibe etmek suretiyle ön hipofizden LH salgılanmasını azaltırlar. İnekler gibi östrus siklusu gösteren hayvanlarda bu durum diöstrusun uzunluğunun bir düzenleyicisi olabilir. Çünkü korpus luteumun progesteron sekresyonu kesilir kesilmez derhal FSH salgılanması bunu izler ki bu da proöstrus ve folliküllerin gelişmesine neden olur. Yüksek dozlarda verilen progesteron birçok hayvan türünde ve kadında folliküllerin gelişmesini önlemek suretiyle ovulasyonu bloke edebilmektedir. Gebelik sırasında ovulasyon olmaması LH salgılanmasındaki azalmayla açıklanır. Progesteron yüksek dozlarda verildiğinde vücut ısısını yükseltir. Vücut ısısının yükselmeye başlaması ovülasyon zamanını belirleme bakımından bir gösterge oluşturabilir. Termojenik etkinin hormonun hipotalamusta termoregülasyon merkezine etki etmesinden ileri geldiği sanılmaktadır. 2.2.2 Androjenler Testosteron testislerdeki leydig hücrelerinde yapılır. Tercih edilen sentez yolu pregnenolondan sırasıyla 17a-hidroksipregnenolon, dehidroepiandrosteron ve testosteron yoludur. Yani testeosteron D5, östradiol ise D4 yolu ile sentezlenmektedir. Testislere ait fonksiyon hipofizer LH ve FSH hormonlar tarafından kontrol edilmektedir. Hormon salgısının düzenlenmesinde LH etkilidir. Kandaki testosteron düzeyi alçaldığında, bunun hipotalamustan gonadotropin serbestleştirici faktör (GnRF)’ün salıverilmesini sağlar. GnRF’de ön hipofizden LH ve FSH salgısını artırır. Testosteron ön hipofizden LH salgılayan hücreleri doğrudan uyarabilmektedir. Kandaki testosteron yoğunluğunun artışı feed-back sistem ile gerek gonadotropin serbestleştirici faktör ve gerekse bunun aracılığı ile FSH ve LH salgısını inhibe eder. FSH’nin testisin endokrin işlevleri üzerine bir etkisi yoktur. Bu hormon testisin seminifer tubuluslarının çeperinde yer alan sertoli hücrelerini etkiler ve spermatogenezisi düzenler. İnterstitiel hücreler tarafından testosteron salgılanabilmesi için LH’a ihtiyaç duyulduğundan, spermatogenezisin meydana gelebilmesi için hipofiz ön lobundan hem FSH hem de LH salgılanması şarttır. Testoseron plazmada testosteron bağlayan globulin (TBF) adı verilen özel bir beta globuline bağlanmış olarak taşınır. Dişilerde östrogen de aynı globuline bağlandığı için buna seks hormonu bağlayan globulin (SHBG)’de denilmektedir. Testosteron hedef dokuya ulaşınca, bunların hücrelerinde dihidrotestosteron (DHT) dönüşerek etkinlik göstermektedir. Bu işlem hücre stoplazmasında ve nükleus membranındaki bulunan 5-alfa redüktaz enzimi tarafından gerçekleştirilir. Çizgili kaslar, merkezi sinir sistemi ve kemikler gibi bazı hedef hücrelerinde değişmeksizin etkinlik gösterebilmektedir. Testosteron ve diğer androgen hormonların fizyolojik etkilerini androgenik ve anabolizan etkiler olmak üzere iki grupta inceleyebiliriz. En önemli fizyolojik etkileri birinci grupta toplanmıştır. Bu grup etkiler erkek eklenti organları ile ikincil erkeklik özelliklerinin oluşturulması ve sürdürülmesine yöneliktir. Testosteron segunder cinsiyet belirtileri ile ilgili olarak testislerin, penisin, skrotumun gelişmesini sağlar. Erkeklik özelliklerinin belirginleşmesine yol açar. Örneğin erkeklerde pubis bölgesinde göğüste, yüzde, sırtta kılların çıkmasını sağlar. Başın ön tarafındaki alındaki saçların dökülmesine sebep olabilir. Sesin kalınlaşmasını spermatogenezisi sağlar. Cilt kalınlaşır. Ciltte pigmentasyonu artırır. Derideki yağ bezlerinin salgısının artması ve bunların enfekte olmaları sebebiyle akne meydana gelebilir. Kasların gelişmesini asğlar, hem erkekte, hem dişide libidoyu uyarır. Memenin gelişmesini inhibe eder. Ergenlik çağında testosteron salgısının artışı ile ikincil sex karakterleri ortaya çıkmaya başlar. Böylece dış genital organlardan penis ve testisler büyür. Skrotum derisinde kıvrımlar belirginleşir. Sistemle ilgili salgı bezleri gelişir ve büyür. Spermatogenezis başlar. Gerçekten de testosteronun etkisi öncelikle tubulus seminiferilerde ortaya çıkmaktadır. Bu düzeyde FSH ile birlikte spermatogenezisi başlatmaktadır. Erkekle dişiyi birbirinden ayıran ikincil seks karakterleri testosteronun erkekleştirici etkileri sayesinde gelişir ve anabolik etkiler de bunların şekillenmesini hızlandırır. Bu tür etkiyle başta omuz kasları olmak üzere tüm kas kitleleri gelişir. Kemikler longitidunal olarak büyürler ve kalınlaşırlar. Daha sonraki aşamada epifiz plakları kemikleşir ve büyüme durur. İbik, kala ve vücut örtü kılları büyür ve kalınlaşır. Testosteron larynk’ste genişlemesine ve lariyngeal mukozanın hipertrofisine sebep olur. Ses telleri kalınlaşarak ses tonu kalınlaşır.
